鹽酸埃羅替尼 
CAS： 183319-69-9 
標準： 企業標準 
有無證： 無證 
天然/合成： 合成 
提取來源： B晶型 
級別： 醫藥級 
含量： 99% 
外觀： 類白粉狀 
包裝： 1KG/鋁箔袋 可拆分 
成份： N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽 
理化屬性： 類白色至淡黃色粉末。微溶于水和甲醇，幾乎不溶乙腈和丙酮等溶劑 
類別： 醫藥原料 
行業： 醫藥 
領域： 小分子酪氨酸激酶抑制劑 
下延產品： 鹽酸埃羅替尼片 
運用： 非小細胞肺癌、胰腺癌，阻斷腫瘤細胞信號的轉導，干預細胞的增殖，分化等過程抑制腫瘤細胞的生長，誘導其調亡 
鹽酸埃羅替尼（API）
化學名稱：N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽
商品別名：伊諾替尼鹽酸鹽,羅替尼鹽酸鹽
英文名稱：Erlotinib hydrochloride
英文別名：ERLOTINIB HCL
CAS：183319-69-9
分 子 式：C22H24ClN3O4
分 子 量：429.9
含量：99%
熔點：215.0-227.0℃
干燥失重：0.5%
灼燒殘渣：0.5%
總雜質：小于1.5%
外觀：白色或淺黃色粉末
包裝：1kg/鋁箔袋
運輸：儲存：用途：鹽酸埃羅替尼是一種小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶可逆性抑制劑, 主要用于局部晚期或轉移性非小細胞肺癌二線或三線治療和胰腺癌的治療。 
關鍵字：鹽酸埃羅替尼,伊諾替尼鹽酸鹽,羅替尼鹽酸鹽,183319-69-9
鹽酸埃羅替尼作用機理：
鹽酸埃羅替尼是分子靶向藥物埃羅替尼的鹽酸鹽，美國食品與藥品管理局(FDA)已批準埃羅替尼(Tarceva)聯合吉西他濱作為局部晚期和轉移性胰腺癌的一線治療。
小分子化合物埃羅替尼是一種受體酪氨酸激酶抑制物，通過在細胞內與三磷酸腺苷競爭性結合受體酪氨酸激酶的胞內區催化部位，抑制磷酸化反應，從而阻斷向下有增殖信號傳導，抑制腫瘤細胞配體依賴的HER-1/EGFR 的活性，達到抑制腫瘤細胞增殖的作用。埃羅替尼也是另一個用于NSCLC治療的酪氨酸激酶抑制劑。臨床Ⅰ期試驗的結果表明，它的主要毒性和副作用是劑量依賴性皮疹和腹瀉，其他少見的副作用是頭痛，惡心嘔吐等。
臨床Ⅱ期試驗用埃羅替尼作為第2線抗腫瘤藥物使用，其療效和二線化療藥物多西他賽相當。臨床Ⅲ期隨機對照實驗(BR21)[22]，主要針對一線或二線化療失敗后的NSCLC病人(局部晚期和已有遠處轉移)。研究組用埃羅替尼150mg每天，治療共488例。對照組用安慰劑共243例。結果是：中位總生存率：用藥組6.7個月，對照組4.7個月(P<0.001，死亡比率HR=0.73);1年生存率：用藥組31.2%，對照組21.5%;中位無進展時間：用藥組9.9周，對照組7.9周。同時病人癥狀的改善在用埃羅替尼組中更明顯。
基于BR21的研究結果，相繼又進行了數項Ⅲ期臨床研究。TRIBUTE臨床試驗研究把埃羅替尼與化療合用，企圖比較它與化療合用的療效是否比單用化療更好。治療組為化療(卡鉑加紫杉醇)+埃羅替尼，對照組為同樣的化療單獨使用，共有1059例晚期NSCLC病人加入觀察。研究結果有效率為研究組21.5%，對照組19.3%;中位生存期：研究組10.8個月，對照組10.6個月;腫瘤進展時間(TTP)：研究組5.1個月，對照組5.0個月。另一項TALENT研究也是比較埃羅替尼和化療(健擇+順鉑)合用是否能夠提高化療的療效，共進入了1172例NSCLC病人。結果也未顯示埃羅替尼能明顯提高化療的療效。

類別：雜環-喹唑啉酸索拉非尼
功能：抑制腫瘤細胞增殖
質量標準

鹽酸埃羅替尼
Erlotinib hydrochloride

C22H24ClN3O4  429.8967
本品為N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺鹽酸鹽。按干燥品計算，含應為C22H24ClN3O4 99.0%～101%。
【性狀】本品為淡黃色或淡棕色結晶性粉末。
本品極微溶于水，微溶于甲醇，幾乎不溶于乙腈，丙酮，乙酸乙酯和正己烷。本品在水中溶解度呈pH依賴性，在pH小于5時由于仲胺的質子化作用溶解度增加。在pH約2時，最大溶解度約0.4 mg/mL。
熔點  本品的熔點（中國藥典2000年版二部附錄ⅥC）為223-225℃。
【鑒別】
（1）紫外可視吸光度測定法。
（2）本品的紅外光譜圖應與對照品的紅外光譜圖一致。
（3）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品中的主峰應與對照品峰的保留時間一致。
【檢查】有關物質  取本品適量，用流動相制成每ml中約含0.5mg的溶液，作為供試品溶液，精密量取上述溶液1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，作為對照溶液。照含量測定項下的方法試驗，取對照溶液20μl，注入高效液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分峰高約為滿量程的10%－15%，另取供試品溶液20μl，注入色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的三倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰的峰面積不得大于對照溶液主峰面積的1／2（0.5% ），雜質峰面積的總和不得大于對照溶液的主峰面積（1.0%）
干燥失重  取本品，以五氧化二磷為干燥劑，在60℃減壓干燥至恒重，減失重量應不得過0.5％（中國藥典2000年版二部附錄ⅧL）。
熾灼殘渣  不得過0.1%（中國藥典2000年版二部附錄ⅧN）。
重金屬  取熾灼殘渣項下遺留殘渣，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄ⅧH第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。
【含量測定】  照高效液相色譜法（附錄V D）測定。
色譜條件與系統適用性試驗  用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以1%醋酸銨緩沖液：乙腈= 40：:60為流動相，檢測波長為254nm，理論板數按埃羅替尼峰計算，應不低于2000，埃羅替尼峰與相鄰雜質峰的分離度應符合規定。
測定法  取本品適量，用流動相溶解并稀釋成每1ml中含0.1mg的溶液，搖勻，作為供試品溶液。另取鹽酸埃羅替尼對照品適量，用乙腈：水=1：1溶解并稀釋成每1ml含0.1mg的溶液，搖勻，作為對照品溶液。取供試品溶液及對照品溶液各20μl注入色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，即得。
【類別】抗腫瘤藥。
【貯藏】遮光，密封保存。
鹽酸埃羅替尼色譜圖
鹽酸埃羅替尼的合成
Route of Synthesis
for
Erlotinib hydrochloride
一、合成工藝路線ROS:          
二、合成操作過程
第一步、4，5-二(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯的合成
   將3，4-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯4.00KG（分子量298.14, 13.41mol）投入100L反應釜中，乙酸乙酯10.0L（175mol），攪拌溶解，然后分別滴加濃硝酸和濃硫酸，緩慢滴加保持反應溶液在10℃ 以下，2.0h滴加完畢，慢慢加熱到45℃，然后在45℃下保溫反應5 h，TLC跟蹤反應到中間體轉換完全，展開劑為：石油醚：乙酸乙酯=2:7，高效TLC跟蹤，確定反應完全后冷卻，攪拌1.0h，水洗滌(20L×3)，有機層，飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌直到pH值7-8為止，（注意碳酸氫鈉水溶液加入速度，要慢，產生大量氣泡防止沖料）用飽和食鹽水30L洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸干乙酸乙酯，得到黃色或者紅色漂亮油狀物為為4，5-二(2一甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸乙酯。

第二步、4，5-二(2一甲氧基乙氧基)一2-氨基苯甲酸乙酯的合成
化合物4，5一二(2一甲氧基乙氧基)-2一硝基苯甲酸乙酯4.5Kg，加入乙醇18L中，加入鐵粉3.0公斤，慢慢加入氯化銨，加大攪拌力度，室溫攪拌8 h，TLC跟蹤檢測，在高效板子上254nm下有熒光產物為氫化物，完全為熒光點證明反應完全，加水和二氯甲烷分層，有幾層濾液蒸干，得到黃色油狀物4.1Kg，可以直接用于下一步的關環反應，也可以加入乙酸乙酯5L,攪拌冷凍下，滴加35%的濃鹽酸直到產物析出晶體為止，過濾，母液第二次滴加鹽酸，（有條件最好通入氯化氫氣體）合并兩次產物，烘干，粉碎 得到產品4，5-二(2一甲氧基乙氧基)一2-氨基苯甲酸乙酯鹽酸鹽，mp 155～159。
第三步、6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮的合成
      將沒成鹽的氫化物4.1Kg（13.1mol）投入反應釜中，加入甲酰胺16L(402mol),加入少量吡啶催化，加熱到135-140℃，TLC（展開劑為甲醇：乙醇=1:6）跟蹤到熒光消失，大約反應7.0h，證明反應完全，降溫，過濾 用水洗 用甲醇洗，得到產物6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮（分子量294.29）。 
第四步、4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉
在250 mL反應瓶中加入6,7-二甲氧乙氧基喹唑啉-4-酮氯化亞砜(150
mL)，緩慢升溫至氯化亞砜回流，反應約8 h，冷卻，減壓蒸除氯化亞砜，加入甲苯震蕩后抽率，少量甲苯洗滌，得到灰白色固體即為4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉
第五步、埃羅替尼的合成
將4-氯-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉、吡啶(2mL)、間氨基苯乙base和乙醇(180mL)，加入到的三頸反應瓶中，在氮氣保護下室溫攪拌1 h，后加熱至反應回流約8 h，冷卻，析出固體，抽濾，活性炭脫色后，加入氨水(20 mL)，室溫攪拌6 h，二氯甲烷(30 inL×3)萃取，飽和食鹽水洗滌，無水Na s0 干燥，旋干溶劑，得到白色固體埃羅替尼，純度99%。
第六步、鹽酸埃羅替尼的合成
埃羅替尼溶于甲醇，滴加飽和氯化氫乙醚溶液，攪拌析出晶體，過濾，濾餅烘干，鹽酸埃羅替尼成品，純度99.8%。

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