C20H22N8O5
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| 甲氨蝶呤 水合物 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| 參數 | 數值 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 別名 | | 熔點 | 195°C | 沸點 | 561.26°C (rough estimate) | 比旋光度 | +17～+24°(D/20℃)(c=1,Na2CO3 soln.)(calculated on the dehydrous basis) | 密度 | 1.4080 (rough estimate) | 折射率 | 1.6910 (estimate) | 閃點 | 11℃ | 儲存條件 | −20°C | 溶解度 | H2O: insoluble | 形態 | powder | 酸度系數(pKa) | pKa 3.04/4.99(H2O,t =25,I=0.0025) (Uncertain) | 水溶解性 | Insoluble. <0.1 g/100 mL at 19 ºC | 敏感性 | Light Sensitive & Hygroscopic | Merck | 14,5985 | BRN | 70669 | 穩定性 | Stable, but light sensitive hygroscopic. Incompatible with strong acids, strong oxidizing agents. Store at -15C below. | InChIKey | FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N | CAS 數據庫 | 59-05-2(CAS DataBase Reference) | NIST化學物質信息 | Methotrexate(59-05-2) | EPA化學物質信息 | L-Glutamic acid, N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl) methyl]methylamino]benzoyl]- (59-05-2) | |
| 英文別名 | | 治療癌癥和類風濕性關節炎的藥物 | 甲氨蝶呤是一種用于治療癌癥的藥物，又稱細胞毒藥，為了減輕其細胞毒的毒性，可以配合甲酰四氫葉酸鈣一起使用，主要用于治療急性白血病（急性淋巴細胞白血病）、乳腺癌、絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎、頭頸部癌、骨腫瘤、白血病腦膜脊髓浸潤、肺癌、生殖系統腫瘤、肝癌、頑固性普通牛皮癬、皮肌炎、體肌炎、強直性脊柱炎、克羅恩病、牛皮癬和銀屑病性關節炎、白塞氏病和自體免疫病。 | 甲氨蝶呤也是一種免疫抑制劑，可以緩解風濕進程，對類風濕性關節炎的滑膜炎癥的治療效果特別好，是類風濕疾病疾病患者使用最多的藥物之一。 甲氨蝶呤的主要副作用包括：惡心，嘔吐和腹瀉、肝功能損害、口腔潰瘍、??炎、敗血癥和奴卡氏菌、輕度疲勞和頭痛，皮膚干燥。 發現歷史 | 甲氨蝶呤是第一個治療腫瘤有效的抗代謝物，對絨毛膜上皮癌和急性淋巴性白血病有較好療效，20世紀40年代科學家發現，干酪乳桿菌中抑制小鼠移植性腫瘤肉瘤S180和自發性乳癌的有效成分為蝶呤三谷氨酸，后者有弱的抗葉酸作用;并觀察到缺乏葉酸則骨髓受抑制;葉酸能促進白血病發展等現象，故開始從葉酸抗代謝物中尋找抗癌藥。1947年氨蝶呤試用于臨床，對兒童白血病有效。繼后發現甲氨蝶呤對小鼠白血病L1210有較高的治療指數，50年代試用于臨床，很快取代了氨蝶呤用于白血病治療，以后擴大至治療其它腫瘤。它是研究最深入的抗腫瘤藥物之一。 | 在類風濕領域盡管Gubner在1951年成功應用氨蝶呤治療了類風濕關節炎與銀屑病。但在當時甲氨蝶呤還是被認為是抗代謝的抗癌藥物，自然而然的人們認為它的毒性還是太大了。另外一個原因是激素的出現，導致幾乎所有的注意力都集中在激素治療上。在風濕病領域只有少數研究者包括Rex Hoffmeister等幾個人開始用小劑量甲氨蝶呤治療自身免疫疾病。 免疫抑制劑 | 甲氨蝶呤為抗葉酸類抗代謝藥，具有很強的免疫抑制作用，是最早應用臨床并取得成功的抗葉酸制劑，不但對白血病有效，而且對實體瘤也有良好的療效，為臨床基本抗腫瘤藥物之一。甲氨蝶呤能選擇性地作用于增殖中的細胞，阻止免疫母細胞分裂增殖。對體液免疫和細胞免疫均有抑制作用，還具有較強的抗炎作用。對初次免疫反應和再次免疫反應、對遲發型過敏反應和移植抗宿主反應等均有抑制作用。在抗原刺激的同時或1～2日后用藥，免疫抑制作用最強，在抗原刺激前用藥無效。臨床主要用于自身免疫性疾病，如類風濕關節炎、系統性紅斑性狼瘡和皮肌炎等的治療。另外甲氨蝶呤對急性白血病、絨毛膜上皮癌、骨肉瘤、乳腺癌、睪丸腫瘤等都有效。為聯合化療方案中常用的周期特異性藥物。 | 藥理作用 | 甲氨蝶呤為抗葉酸類抗腫瘤藥，對多種動物腫瘤有抑制作用。實驗證明，此藥通過對二氫葉酸還原酶的競爭性抑制而發揮作用。二氫葉酸還原酶是一個在DNA合成中重要的酶，特別是在葉酸變成四氫葉酸及脫氧尿嘧啶核苷甲基化而轉變成胸腺嘧啶核苷的過程中是必不可少的。此藥選擇性地作用于DNA合成期(即S期)，屬周期特異性藥物。近來有人認為本品還有第二作用點，即G1/S轉換期，它還能抑制白介素-2合成和抑制中性粒細胞的趨化性作用，故具有免疫抑制和抗炎作用。 在大劑量時對非增殖細胞特別是肝細胞也有直接毒性作用，臨床常用CF作為解毒劑。 | 甲氨蝶呤(簡稱MTX)的結構與葉酸近似，葉酸4位上羥基和10位NH的氫在MTX中分別為氨基和CH3。MTX與二氫葉酸還原酶結合，阻斷葉酸和二氫葉酸還原為活化型的四氫葉酸，因而抑制細胞內的一碳轉移，影響嘌呤新合成和脫氧尿嘧啶核苷酸轉變為脫氧胸腺嘧啶核苷酸，使DNA和RNA合成受阻。MTX在血漿中濃度達10-8mol/L，能有效地阻斷脫氧尿嘧啶核苷經由脫氧胸腺嘧啶核苷酸摻入DNA，而抑制嘌呤合成的濃度為10-7mol/L。MTX與二氫葉酸還原酶的結合是可逆的，但很牢固。二氫葉酸的量高于MTX1000倍時才能對抗MTX的結合。在體外，當MTX低于完全抑制DNA合成的濃度時，能誘導人體絨毛膜上皮癌細胞的分化，增加絨毛膜促性腺激素的產生。MTX為細胞周期特異性藥物，主要作用于S期細胞，對G1期亦有一定作用，對G1/S有延緩作用。 藥動學 | 本品口服吸收良好，血藥濃度在30～60min后達最高峰。大劑量或與食物同服時吸收較差，肌肉注射后，血中濃度維持較久，鞘內注射藥物消失緩慢，腦脊液中濃度可維持6d左右。本品經吸收后 60%～85%與血漿蛋白結合，若同時服用阿司匹林或磺胺類藥物可以使本品血藥濃度高，因之療效和毒性都有增高。肝腎功能不好也可增加本品的毒性。本品可少量通過血腦屏障。藥物在體內的分布以肝、腎為主，骨髓中也有一部分。藥物血漿半衰期為2h。藥物主要以原型由尿排出，48h內尿中排出量可達90%。糞和膽道排出極微。 | 臨床應用 | 急性白血病均有效，對兒童患者療效更佳。絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎療效較好。大劑量給藥對骨肉瘤、各種軟組織肉瘤、肺癌、睪丸癌、乳腺癌、卵巢癌等有效。其他對頭頸部癌、肝癌、消化道癌等均有效。動脈插管滴注本品對頭頸部癌和肝癌有較好效果。治牛皮癬和銀屑病已少用。 | 用法與用量 | 1，治療白血病以往多每日給藥，成人口服2.5～10 mg/d，總量為50～150 mg。兒童 1.25～5mg/d，近趨于用大量間歇給藥療法，給藥療法，即每周口服或肌肉注射2次，每次0.25～0.75 mg/ kg，成人一般每次20～25 mg，鞘內注射10～15 mg/次; 兒童按年齡用6～12mg/次，作治療用每日1次，連用3 d;預防用每4～8周1次。 | 2，絨毛膜上皮癌，成人一般 10～30mg，口服或肌肉注射，每日一次，連續5d。以后視患者反應可重復療程。 3，實體癌，最好作連續動脈內滴注，同時給甲酰四氫葉酸(CF)間斷肌肉注射，常用劑量為本品25～50mg/d，CF6～9mg，每4～6h肌注1次。 4，對骨肉瘤則采用大劑量，并配合CF解毒。一般本品劑量為3～20g/m2，溶于5%葡萄糖注射液500 ～1000ml中靜脈滴注4h。滴完2～6h開始應用CF，劑量為6～12mg肌注(或口服)，每6h用1次，共3 d。為了保證藥物能迅速從體內排出，應在前1d及滴注的每1～2d補充電解質、水分及碳酸氫鈉，使尿量每日 3000ml以上，并保證使其呈堿性。對肝功能、腎功能、血像及血漿甲氨蝶呤的濃度均應逐日檢驗。 5，治療牛皮癬因副作用大已少用。治牛皮癬每次口服1.25 mg，每日2～3次。6～9d為1個療程。 不良反應與注意事項 | ①消化道反應有口腔黏膜糜爛、潰瘍，嘔吐、腹瀉，嚴重者可便血。 | ②抑制骨髓粒細胞系統，嚴重時可有全血細胞減少。 ③鞘內注射或頭頸部動脈注射劑量過大時可引起抽搐。 ④大劑量或長期用藥可引起肝腎損害。 ⑤此外尚有脫發、皮疹、色素沉著，也可發生剝脫性皮炎;少數生殖功能減退、月經不調，妊娠前半期可致畸胎或流產。 ⑥鞘內注射時全身用藥暫停，以免藥物積蓄中毒。 ⑦肝腎功能不全者禁用;孕婦慎用。 ⑧水楊酸鹽、磺胺類、苯妥英鈉、四環素、氯霉素及氨基苯甲酸可增強本藥的藥效，葉酸可降低本藥的藥效。 藥物相互作用 | 1、乙醇和其他對肝臟有損害藥物，如與本品同用，可增加對肝臟的毒性。 | 2、由于用甲氨蝶呤后可引起血液中尿酸水平增高，在痛風或高尿酸血癥患者應相應增加別嘌醇、秋水仙堿等藥劑量。 3、本品可增加抗血凝作用，甚至引起肝臟凝血因子的缺少或 (和) 血小板減少癥，因此與其他抗凝藥同用時宜謹慎。 4、與保泰松和磺胺類藥物同用后，因與蛋白結合的競爭，可能會引起本品血清濃度的增高而導致毒性反應的出現。 5、口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素則可減少其吸收。 6、與弱有機酸和水楊酸鹽等同用，可抑制本品的腎排泄而導致血清藥濃度增高，因此應酌予減小用量。 7、氨苯蝶啶、乙胺嘧啶等藥物均有抗葉酸作用，如與本品同用可增加其毒副作用。 8、與氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可產生拮抗作用，但如先用本品，4～6h后再用氟尿嘧啶則可產生協同作用。同樣本品如與左旋門冬酰胺酶同用也可導致減效，如用后者10日后或于本品用藥后24h內給左旋門冬酰胺酶，則可增效而減少對消化道和骨髓的毒副作用。近有報道如在用本品前24h或10min后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。甲氨蝶呤與放療或其他骨髓抑制藥同用時宜謹慎。 化學性質 | 橙黃色結晶性粉末。熔點185-204℃。易溶于稀堿、酸或堿金屬的碳酸鹽溶液，微溶于稀鹽酸，幾乎不溶于水、乙醇、氯仿、乙醚。 | 用途 | 該品是較好的抗腫瘤藥物，用于急性淋巴白血病、淋巴瘤、惡性葡萄胎、絨癌、鱗狀上皮癌、肺癌、宮頸癌、乳腺癌和成骨肉瘤等。甲氨喋呤口服12h后原藥90%從尿中排出，主要代謝物為7-羥基甲氨蝶呤。大鼠靜脈注射LD50為14mg/kg。 | 用途 | 抗腫瘤藥，用于各種急性白血病、絨毛膜上皮細胞癌、惡性葡萄胎及牛皮癬癥 | 用途 | 葉酸拮抗劑，二羥基葉酸還原酶（dihydrofolate reductase）抑制劑。 | 生產方法 | 由2，4，5，6-四氨基嘧啶與二溴丙醛環合后，再與對甲氨基苯甲酰谷氨酸縮合而得。 | | ||||||||||
| 甲氨蝶呤 水合物 | |
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