C16H28N2O4
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| 奧司他韋 | |||||||||||||||||
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| 參數 | 數值 | ||||||||||||||||
| 別名 | | 酸度系數(pKa) | 7.7 (25°); 6.6 (70°) | CAS 數據庫 | 196618-13-0 | | ||||||||||||
| 英文別名 | | 抗流感藥 | 磷酸奧司他韋(oseltamivir phosphate)是1999年上市的神經氨酸苷酶抑制劑抗流感藥，商品名Tamiflu(特敏福，亦稱“達菲”)。它首先由吉利德科技(Gilead Sciences)發現，隨后與羅氏公司(Roche)聯合開發并在美國獲準上市。磷酸奧司他韋是第一個口服有效的神經氨酸苷酶抑制劑藥物，對流感A型和B型病毒均有效。奧司他韋口服后經肝臟和腸道酯酶迅速催化轉化為其活性代謝物奧司他韋羧酸，奧司他韋羧酸的構型與神經氨酸的過渡態相似，能夠競爭性地與流感病毒神經氨酸酶(NA)的活動位點結合，因而是一種強效的高選擇性的流感病毒NA抑制劑(NAIs)，它主要通過干擾病毒從被感染的宿主細胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。因此，磷酸奧司他韋屬于前體藥物。目前，磷酸奧司他韋(達菲)仍然是公認的已經上市藥物中治療甲型H1N1流感最有效的藥物之一，2004年7月在我國獲準上市。 | 藥理作用 | 磷酸奧司他韋是其活性代謝產物的藥物前體，其活性代謝產物(奧司他韋羧酸鹽)是選擇性的流感病毒神經氨酸酶抑制劑。神經氨酸酶是病毒表面的一種糖蛋白酶，其活性對新形成的病毒顆粒從被感染細胞中釋放和感染性病毒在人體內進一步播散至關重要。磷酸奧司他韋的活性代謝產物能夠抑制甲型和乙型流感病毒的神經氨酸酶活性。在體外對病毒神經氨酸酶活性的半數抑制濃度低至納克水平。在體外觀察到活性代謝產物抑制流感病毒生長，在體內也觀察到其抑制流感病毒的復制和致病性。本品通過抑制病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少了甲型或乙型流感病毒的播散。對自然獲得的和實驗室性流行性感冒進行的研究顯示：應用磷酸奧司他韋并沒有影響人體對感染產生正常的體液免疫反應。對滅活疫苗的抗體反應并沒有受磷酸奧司他韋治療的影響。 | 本信息由ChemicalBook的曉楠編輯整理。 藥動學 | 【吸收】口服給藥后，奧司他韋很容易被胃腸道吸收，大部分被肝、腸酯酶轉化為活性代謝產物。至少75%的口服劑量以活性代謝產物的形式進人體循環。同活性代 謝物相比，藥物前體的存在小于5%。藥物 前體和其代謝產物的血漿濃度與服用劑量成比例，并且不受進食影響。 | 【分布】活性代謝產物的平均分布容積在人體中大約是23 L。對白鼬，大鼠和兔的研究顯示，藥物的活性部分可以到達所有被流 感病毒侵犯的靶組織。研究顯示，在口服給予磷酸奧司他韋后，其活性代謝產物在肺、氣 管、支氣管肺泡灌洗液、鼻黏膜、中耳這些部分都有積聚。活性代謝產物與人血漿蛋白的結合可以忽略不計(大約3%)。 【代謝】磷酸奧司他韋大部分被位于肝臟和腸道的酯酶轉化為活性代謝產物。磷酸奧司他韋或其活性代謝產物都不是主要細胞色素同工酶的底物或抑制劑。所以不大可能因為這些酶的競爭抑制而引發藥物間相互作用。 【消除】吸收的奧司他韋主要(>90%)通 過轉化為活性代謝產物而清除。活性代謝產物不再被進一步代謝，而是由尿排泄。在大多數受試者，活性代謝產物的達峰血漿濃度以半衰期6～10 h降低。超過99%的活性代謝產物由腎臟排泄。腎臟的清除率(18.8 L/ h)，超過腎小球濾過率(7.5 L/h)，表明除了腎小球濾過外，還有腎小管排泄這一途徑。 口服經放射性物質標記過的藥物后，只有不超過20%的劑量由糞便排泄。 適應癥 | 奧司他韋是第一個被制成口服制劑的神經氨酸酶抑制劑，用于預防和治療流行性感冒(主要為甲型和乙型流感)。它可以在人體內轉化成為對流感病毒神經氨酸酶有抑制作用的活性代謝物。已知流感病毒的復制周期分為以下階段反復進行：病毒表面的糖蛋白激血素(HA)水解激活→HA與細胞表面特異的神經氨酸酶受體結合→宿主細胞攝粒，病毒與核內體膜融合→核殼體脫去外殼→增殖(合成病毒RNA和mRNA)→新生成的病毒在神經氨酸酶作用下從宿主細胞表面釋放。奧司他韋的活性代謝物可以抑制甲、乙型流感病毒顆粒的釋放和傳播。本品口服后活性代謝物可以進入氣管、肺泡、鼻黏膜等流感病毒所在的部位。半衰期6～10小時，主要由腎臟排泄。本品除可治療流感外，對流感也有預防作用。 | 合成方法 | 1，4-丁二烯451和丙烯酸三氟乙酯452在(S)-脯氨酸衍生的手性催化劑存在下發生高度區域和立體選擇性Diels-Alder環加成反應，生成光學純(>97% ee) 的環己烯-4-羧酸三氟乙酯450，收率達97%，接著在三氟乙醇中與氨發生氨解反應定量得 到環己烯-4-羧酰胺449，再用三氟甲磺酸三甲基硅基酯(TMSOTf)和三乙胺在戊烷中于 0℃～23℃條件下處理30 min后，與碘在乙醚和四氫呋喃(10：1)中于0℃～23℃條件下反 應2 h制得碘代內酰胺產物448，收率達84%。 | 中間體448與碳酸酐二叔丁基酯(BOC2O)反應得到其內酰胺N-叔丁氧羰基(Boc)保 護的碘代內酰胺產物447，收率達99%，接著在有機堿1，8-二氮雜雙環[5，4，0]-7-十一烯 (DBU)作用下發生碘消除反應得到N-Boc保護的環己烯內酰胺產物446，收率達96%，繼 而與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)在偶氮二異丁腈(AIBN)催化下在四氯化碳中回流反應2 h 得到雙鍵移位的N-Boc保護的溴代環己烯內酰胺產物445，收率達95%。 中間體445用無機堿碳酸銫的乙醇液處理，發生溴消除及內酰胺開環反應定量得到5- 叔丁氧羰酰氨基-1，3-環己二烯-1-羧酸乙酯444，再在路易氏酸SnBr4催化下于-40℃的 乙腈中，與N-溴代乙酰胺(NBA)發生完全的區域和立體選擇性雙鍵加成反應生成3-乙酰 氨基-4-溴-5-叔丁氧羰酰氨基-1-環己烯-1-羧酸乙酯443，收率達75%;繼而在-40℃的 二甲醚中，與四正丁基溴化銨和非親核性強堿雙-(三甲基硅基)氨基鉀(KHMDS)反應10 min 便關環得到氮雜環丙烷產物N-乙酰基-3，4-環亞氨基-5-叔丁氧羰酰氨基-1-環己烯-1-羧 酸乙酯442，收率達82%;接著，用3-戊醇在催化量三氟甲磺酸銅的作用下，于0℃對其氮雜環 丙烷環發生高度立體及區域選擇性開環反應得到(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨 基-5-叔丁氧羰酰氨基-1-環己烯-1-羧酸乙酯441，收率達61%。最后，中間體441在乙醇 中與磷酸反應，在脫去叔丁氧羰基(Boc)保護的同時，與磷酸成鹽得到磷酸奧司他韋424。 圖2為人工合成奧司他韋化學反應路線圖。該合成路線由1990年諾貝爾化學獎獲得者哈佛大學著名化學家Corey E.J.于2006年6月研究報道。Corey合成路線具有以下顯著優點：①原料廉價并能充足供應??②避免了易爆炸的疊氮類中間體的合成；③總收率比較高(～30%)；④實現了對映異構、區域選擇和非對映異構的選擇性合成控制。 藥物相互作用 | 藥理和藥代動力學研究數據表明，磷酸奧司他韋和其他藥物之間基本上沒有明顯臨床意義的相互作用。 | 西咪替丁不影響奧司他韋或其活性代謝產物的血漿濃度。 聯合給藥丙磺舒，由于腎小管對活性產物的分泌降低，導致活性代謝產物的血漿水平提高兩倍。但與丙磺舒合用時不需要調整藥物劑量。 研究表明，腎臟對活性代謝產物的排泄 是由腎小球濾過和通過陰離子通道的腎小管排泌共同完成的。不可能發生臨床重要的藥物相互作用，包括對腎小管分泌的競爭。因為這些藥物的安全范圍是已知的，磷酸奧司他韋活性代謝產物的排泄包括腎小球濾過和腎小管排泄，而且這兩個通路的排泄容量是很大的。 與撲熱息痛合用，奧司他韋和其活性代謝產物或撲熱息痛的血漿濃度均沒有改變。 在Ⅲ期臨床研究中，磷酸奧司他韋曾和一些常用藥合用，比如ACE抑制劑(依那普利，開搏通)，噻嗪類利尿劑(芐氟噻嗪)，抗生素(青霉素，頭孢菌素)，H2受體阻滯劑(雷尼替丁，西米替丁)，β受體阻滯劑(心得安)和止痛劑(阿司匹林，布洛芬和撲熱息痛)。合用這些藥物并沒有導致不良反應或其發生率有改變。 磷酸奧司他韋被主要分布在肝和腸道的 酯酶迅速轉化為活性代謝產物。與競爭酯酶有關的藥物相互作用在文獻中沒有深入報道。奧司他韋和其活性代謝物的低蛋白結合率表明，不可能發生藥物置換性相互作用。 體外研究表明，磷酸奧司他韋或者其活性代謝物都不是P450混合功能氧化酶或葡 萄糖醛酸轉移酶的良好底物，與P450同工酶有關的藥物相互作用是不可能的。 本藥與口服避孕藥之間無藥物相互作用的機制。 不良反應 | 1.胃腸道：常見惡心、嘔吐、 腹痛、腹瀉，偶有發生胰腺炎的報道。 | 2.肝臟：有引起肝酶升高及肝炎個案報道。 3.中樞神經系統：常見頭痛、失眠，尚有頭暈、眩暈。 4.呼吸系統：可引起咽痛、 咳嗽、鼻塞、支氣管炎、喉部水腫、支氣管痙攣。 5.血液：可見白細胞降低，嗜酸性粒細胞增多。 6.皮膚：可引起皮炎、皮疹、 大皰疹等。 7.其他：偶有發生血管性水 腫的報道，尚有血尿、乏力、面部水腫等。 注意事項 | 對肌酐清除率小于30 ml/分的患者，需要做劑量調整。上市后監測收到使用奧司他韋(達菲)發生自我傷害和譫妄的報告。服用奧司他韋(達菲)，尤其是兒童服用奧司他韋(達菲)可能增加自我傷害、短期意識混亂等風險，應加強對服藥者行為的監測，如出現行為異常跡象，應立即就醫。 | 除非臨床需要，在使用減毒活流感疫苗2周內不應服用奧司他韋(達菲)，在服用奧司他韋(達菲)后48小時內不應使用減毒活流感疫苗。 |
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