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| 依魯替尼 | |||||||||||||||
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| 參數 | 數值 | ||||||||||||||
| 別名 | | 密度 | 1.34 | CAS 數據庫 | 936563-96-1 | | ||||||||||
| 英文別名 | | 布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑 | 依魯替尼是布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，用于治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）和套細胞淋巴瘤（MCL）。MCL和CLL均屬于B細胞非霍奇金淋巴瘤，具有難治愈性和易復發性，常用的化學免疫療法不具備靶向性，常發生3或4級不良反應。依魯替尼可與B淋巴細胞形成、分化、信息傳遞和生存所必需的BTK 靶向性結合，不可逆地抑制BTK的活性，有效抑制腫瘤細胞的增殖和存活；且口服后吸收迅速，1～2h達最大血藥濃度，不良反應屬于1或2級，將成為治療CLL和MCL的新選擇。 | 2013年11月13日，美國食品藥品管理局（FDA)加速批準了Pharmacyclics公司和美國強生的Imbruvica（通用名：Ibrutinib，依魯替尼）上市，用于治療一種罕見的侵襲性血癌——套細胞淋巴瘤（MCL）。依魯替尼(Ibrutinib)是一種口服的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑類首創新藥，于2013年2月被FDA授予突破性治療藥物資格，并分別于2013年11月13日和2014年2月12日批準為MCL和CLL的治療藥物。該藥通過與靶蛋白Btk活性位點半胱氨酸殘基（Cys-481）選擇性地共價結合, 不可逆性地抑制BTK, 從而有效地阻止腫瘤從B細胞遷移到適應于腫瘤生長環境的淋巴組織。 以上信息由Chemicalbook的曉楠編輯整理。 慢性淋巴細胞白血病（CLL）和套細胞淋巴瘤（MCL） | 慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocyticleukemia，CLL）是因形態成熟的淋巴細胞不能夠正常凋亡，反而在淋巴組織中克隆性增殖而引發的一種慢性血液系統惡性腫瘤。CLL有一定的家族遺傳性，屬于B細胞非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’slymphoma，NHL）中較常見的一種。套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一種罕見的B細胞NHL，約占全部NHL的5%～10%，兼具惡性淋巴瘤的難治愈性及侵襲性。MCL不易診斷，約85%的患者確診時已處于Ⅲ～Ⅳ期；且易復發，是遠期生存率最低的亞型淋巴瘤。臨床上常表現為高熱乏力、脾臟和淋巴結腫大、胃腸道累及和對神經系統的浸潤。 | 目前CLL的一線治療方案是FCR方案，即氟達拉濱（F）、環磷酰胺（C）和利妥昔單抗（R）三者聯合治療的方案，該方案有一定療效，但無疾病進展生存率為38%，3或4級不良反應時有發生。 MCL常選用蒽環類或含大劑量阿糖胞苷的藥物，然而對常規化療藥大多不敏感，雖然已有較多藥物用于治療，但患者的總生存期并沒有明顯延長[5]；盡管也采用藥物與單抗聯合化療的方案治療MCL，但毒性較大，感染發生率約為14%，3～4級不良反應發生率高達87%。因此，可行的治療方案和高效安全的藥物有待推出。 研發歷程 | 依魯替尼(Ibrutinib)最早由因繪制“人類基因組圖譜”而聞名的美國塞萊拉基因技術公司(Celera Genomics)開發, 2007年由當時在塞萊拉任職的潘崢嬰（現為北京大學深圳研究生院特聘研究員）以第一作者發表了研發依魯替尼的過程，（ChemMedChem 2 (1): 58–61），但由于Celera資金和資源問題，2006年Celera將該藥的開發權轉讓給加州的Pharmacyclics公司。盡管Pharmacyclics公司當時處于十分困難的階段，股票最低時只有0.64美元，面臨摘牌和破產邊緣，但公司管理層還是設法募集到資金, 只花了200萬美元的首付，外加100萬股股票和未來銷售提成及里程碑支付的權益金，就拿下了Ibrutinib。2011年，強生旗下子公司楊森制藥（Jassen）通過先期支付1.5億美元而獲得與Pharmacyclics公司合作開發的權利,一旦新藥臨床試驗成功并且獲批上市，Pharmacyclics制藥公司將共計獲得9.75億美元收入，雙方還將共同分享銷售所得。在交易宣布時，Pharmacyclics股票只有12美元，市值只有幾個億美元。發展至今，它的股票已經是123美元，市值90.5億美元。 | 作用機制 | B細胞抗原受體（BCR）的信號通路是眾多腫瘤生長和播散的關鍵驅動者。BTK作為BCR信號肽不可或缺的參與者，對B淋巴細胞的形成、分化、信息傳遞和生存至關重要。BTK是BCR通道可識別的信號肽分子，當該信號肽分子穿過B淋巴細胞表面受體時，B淋巴細胞實現轉運、趨化性和黏附作用的必需通道被激活，這為B細胞惡性腫瘤的形成提供了便利。 | 依魯替尼是一種小分子的BTK抑制劑，可與BTK活性位點上的半胱氨酸殘基（Cys-481）選擇性地共價結合，不可逆地抑制BTK的活性，進而抑制BCR信號通路的激活，有效阻止腫瘤從B細胞遷移至適宜腫瘤生長的淋巴組織，減少B 細胞惡性增殖并誘導細胞的凋亡，從而發揮治療CLL和MCL的作用。非臨床研究表明依魯替尼能夠抑制惡性B淋巴細胞在體內的增殖和存活。 代謝與消除 | 依魯替尼主要通過細胞色素P450（CYP3A 和少部分的CYP2D6）代謝，代謝后產生多種代謝產物。其中，有效代謝產物PCI-45227是一種對BTK具有抑制活性的二氫二醇物質。與依魯替尼相比，這種代謝物對BTK 的抑制作用更強，約是依魯替尼的15倍。在穩定狀態下，PCI-45227 的平均代謝率為1～2.8。 | 依魯替尼的表觀清除率（CL/F）約為1 000 L/h，半衰期（t1/2）為4～6 h。依魯替尼在體內主要以代謝產物的形式存在，隨糞便排出體外。通過給健康受試者口服放射性14C 標記的依魯替尼，發現近90%的放射物在168 h 內消除，其中大多（約80%）隨糞便排出，近10%隨尿液排出，約1%以原形隨糞便排出。 依魯替尼的消除不會隨年齡（37～84 歲）和性別而??生變化，但在中度肝損傷患者體內其系統性暴露量較健康受試者高6倍。 合成方法 | 以4-苯氧基苯甲酸(1)為原料，經氯代、與丙二腈縮合、甲基化及與水合肼環合制得中間體5，5與甲酰胺環合得到化合物6，6經Mitsunobu 反應及脫Boc保護基制得中間體8，中間體8與丙烯酰氯反應得到依魯替尼。 | 圖1為人工合成依魯替尼化學反應路線圖。 專利情況 | 國外專利: WO2008039218（化合物）；WO2013003629（用途） | 美國專利號碼: 7514444, 7718662 專利有效期: 2026年12月 國內專利: CN101610676A, CN101610676B, CN101805341A, CN101805341B, CN102746305A, CN102887900A |
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